Roztroušená skleróza

Z Multimediaexpo.cz


Roztroušená skleróza (zkráceně RS, latinsky: sclerosis multiplex, anglicky: Multiple sclerosis, zkráceně MS) je chronické autoimunitní onemocnění, při kterém lidský imunitní systém napadá centrální nervovou soustavu (mozek a míchu), čímž způsobuje demyelinizaci (rozpad myelinových pochev).[1] Nemoc postihuje zejména mladé dospělé (od 20 do 40 let)[2] a její výskyt je častější u žen (přibližně v poměru 2:1).[3][4] Její prevalence se pohybuje v rozmezí od 2 do 150 pacientů na 100 000 obyvatel.[5] Onemocnění popsal v roce 1868 jako první Jean-Martin Charcot.[6] RS ovlivňuje schopnost nervových buněk (neuronů) v mozku a míše spolu vzájemně komunikovat. Nervové buňky spolu komunikují prostřednictvím vysílání nervových vzruchů přes dlouhé neuronové výběžky axony (neurity), které jsou obaleny v izolační látce nazývané myelin. Ten významně urychluje vedení nervového vzruchu a zabraňuje jeho přenosu na okolní vlákna a struktury. Je bezpodmínečně nutný ke správnému fungování centrální nervové soustavy. Při RS napadá imunitní systém myelin a ničí jej. To v důsledku znamená, že axony již nadále nejsou schopny účinně přenášet nervové vzruchy.[1] Slovo skleróza (z řeckého skleros, tj. tuhý) v názvu nemoci odkazuje ke zjizvením v bílé hmotě.[6] Ta vznikají v místech zánětlivých ložisek (odborně plaků či lézí), kde již zánět odezněl. Slovo roztroušená pak naznačuje, že RS může vytvořit více ložisek. Přestože o procesech, které se podílejí na rozvoji choroby, je známo mnoho, samotná příčina vzniku onemocnění je stále neznámá. Mezi teorie etiopatogeneze patří genetické vlivy či infekce. Během studií došlo i k odhalení různých rizikových faktorů prostředí.[1][7] U roztroušené sklerózy se mohou vyskytnout prakticky jakékoliv neurologické symptomy, které často přechází ve fyzickou a kognitivní invaliditu[1] a neuropsychiatrické poruchy.[8] RS se podle průběhu dělí na benigní a maligní. První zmíněný je charakterizován malým množstvím atak s minimálními následky, druhý pak těžkými záchvaty a rychlým nárůstem invalidity.[9] Hlavní dělení RS zná čtyři základní formy nemoci: relaps-remitentní, sekundárně progresivní, primárně progresivní a relabující-progresivní.[9][10] Mezi záchvaty mohou symptomy zcela vymizet, avšak i přesto často přetrvávají, zejména v případě pokročilejších stádiích nemoci, neurologické potíže.[10] Pro roztroušenou sklerózu neexistuje žádná známá kauzální léčba. Dostupné léky se zaměřují především na zmírnění obtíží, předcházení nových atak, zpomalení progrese onemocnění a zabránění invalidity (symptomatologická léčba).[1] Střední délka života je u pacientů s RS téměř stejná jako u populace bez RS.[11]

Obsah

Historie

Objevení

Detail kresby z Carswellovy knihy znázorňující léze roztroušené sklerózy na mozkovém kmeni a míše (1838) je jednou z prvních anatomických ilustrací RS

Roztroušenou sklerózu popsal v roce 1868 jako samostatnou chorobu francouzský neurolog Jean-Martin Charcot (1825–1893).[12] Po shrnutí dřívějších nálezů a doplnění svých vlastních klinických a patologických pozorování Charcot nemoc nazval sclerose en plaques (francouzsky roztroušená skleróza). Tři základní příznaky RS, známé též pod souhrnným označením Charcotova trias, jsou nystagmus, intenční třes a skandovaná řeč (nejsou však výlučně typické pro RS). Charcot rovněž u pacientů pozoroval kognitivní změny a podle něj měli „výrazné oslabení paměti“ a „pomalu vznikající představy.“[6] Před Charcotem popsali a ilustrovali mnoho klinických detailů choroby britský profesor patologie Robert Carswell (1793–1857) a francouzský profesor anatomické patologie Jean Cruveilhier (1791–1873), avšak ani jeden z nich RS nepopsal jako samostatnou chorobu.[13] Po Charcotově popsání RS popsali zvláštní případy nemoci Eugène Devic (1858–1930), József Baló (1895–1979), Paul Ferdinand Schilder (1886–1940) a Otto Marburg (1874–1948).

Historické případy

Existují četné historické zmínky o lidech, kteří žili před, či krátce poté, co Charcot nemoc popsal, a pravděpodobně měli RS. Mladá žena Halldora, která žila na Islandu kolem roku 1200, náhle ztratila zrak a pohyblivost, ale po modlitbách k svatým se jí po sedmi dnech zrak i hybnost vrátily. Svatá Lidwina ze Schiedamu (1380–1433), holandská jeptiška, může být první z jasně identifikovatelných pacientů s RS. Od svých šestnácti let až do své smrti v 53 letech trpěla vracející se bolestí, slabostí v nohách a ztrátou zraku, symptomy typickými pro RS.[14] Oba případy vedly k vytvoření vikingské hypotézy (též hypotéza „vikingského genu“ o šíření choroby.[15] Augustus Frederick d'Este (1794–1848), nelegitimní vnuk anglického krále Jiřího III., trpěl téměř jistě RS. D'Este si během svého života vedl 22 let deník, v němž popisoval život s nemocí. Deník začíná v roce 1822 a končí v roce 1846, nalezen však byl až v roce 1948. Jeho symptomy začaly ve věku 28let náhlou přechodnou ztrátou zraku po pohřbu jeho přítele. V průběhu nemoci se u něj projevila slabost v nohou, těžkopádnost rukou, necitlivost, závratě, poruchy močového měchýře a erektilní dysfunkce. V roce 1844 začal používat kolečkové křeslo. Navzdory své nemoci si zachoval optimistický pohled na život.[16][17]

Etiologie

Epidemiologické studie RS poskytly náznaky možných příčin onemocnění. Různé teorie se pokouší kombinovat známá data do hodnověrných vysvětlení, ale žádná z nich se neukázala jako definitivní. RS se nejspíše vyskytuje jako důsledek kombinace jak faktorů prostředí, tak dědičných faktorů.

Faktory dědičnosti

HLA oblast chromozomu 6. Změny v této oblasti zvyšují pravděpodobnost výskytu RS.

RS není považována za přímo dědičné onemocnění, řada genetických variací však prokazatelně zvýšuje riziko vzniku onemocnění, jde tedy o rizikové faktory.[18] Pokud se RS již vyskytuje v rodině, je riziko vzniku RS u každého dalšího pokrevního příbuzného nemocného vyšší než v běžné populaci. Toto riziko výrazně narůstá zejména v případě postižení sourozenců, rodičů a dětí.[1] V případě postižení jednoho z jednovaječných dvojčat má druhé dvojče riziko, že se i u něj objeví RS 35 % nemocných, u nevlastních sourozenců je riziko společného postižení nižší než u klasických sourozenců, což ukazuje na polygenní (nemendelovskou) dědičnost onemocnění.[1][19] Vedle příbuzenských studií, které sledují jen současný výskyt RS u příbuzných jedinců, probáhají i molekulárně biologické výzkumy. Výsledkem těchto studií je poznatek, že některé konkrétní geny, respektive jejich formy, představují rizikový faktor pro rozvoj RS. Riziko vzniku RS zvyšují například změny v systému hlavního histokompatibilního komplexu (HLA od Human Lymphocyte Antigen, MHC od Major Histocompatibitily Complex je synonymum), souboru genů na chromozomu 6, který slouží ke komunikaci jednak mezi buňkami imunitního systému navzájem a jednak ke komunikaci s buňkami ostatních orgánů.[20] S RS jsou spojovány varianty dvou dalších genů, konkrétně IL2RA a IL7RA, podjednotky receptorů pro interleukin-2 a interleukin-7.[21][22] HLA proteiny se podílejí na prezentaci antigenu buňkám imunitního systému, jsou tedy klíčové pro fungování imunitního systému jako celku. Mutace v genech receptorů pro signální molekuly (interleukiny) IL2 a IL7 jsou známé tím, že jsou asociovány s výskytem autoimunitních onemocnění jako např. diabetes mellitus I. typu. Tyto poznatky podporují tvrzení, že RS je autoimunitním onemocněním.[20][23][24] Gen kódující kinezin KIF1B je prvním genem exprimovaným v neuronech, u něhož bylo prokázáno, že zvyšuje riziko onemocnění.[25] Další studie spojují s RS geny chromozomu 5.[26]

Infekční příčiny

Genetické predispozice mohou vysvětlit některé z epidemiologických rozdílů ve výskytu RS, jako je vysoký výskyt onemocnění u některých rodin, či snížení rizika v závislosti na genetické vzdálenosti, avšak nevysvětlují jiné jevy, jako jsou například změny rizika výskytu RS, které se vyskytují při migraci v raném věku.[7] Vysvětlením pro toto epidemiologické zjištění může být, že se na vzniku RS mohou se podílet spíše běžné infekce nežli vzácný patogen.[7] Během výzkumu nemoci byly vypracovány různé hypotetické mechanismy, které mohou stát za vypuknutím RS. Hygienická hypotéza uvádí, že ochranou proti RS může být vystavení různým patogenům během dětství. RS by pak byla vyvolána autoimunitní reakcí spuštěnou u náchylných jedinců četnými infekčními mikroogranismy, s rizikem rostoucím s věkem při infekci.[7][27][28] Prevalenční hypotéza uvádí, že onemocnění je způsobeno patogenem, který je běžnější v oblastech s vyšší prevalencí RS. Tento patogen je velmi běžný a u většiny jednotlivců způsobuje asymptomatickou (bezpříznakovou) přetrvávající infekci. Pouze v několika případech a po mnoha letech po původní infekci způsobuje demyelinizaci.[7][29] Větší podporu z těchto dvou hypotéz získala hypotéza hygienická.[7] Důkazů pro tvrzení, že některé viry představují příčinu RS, je celá řada. V mozku a mozkomíšním moku většiny pacientů s RS lze prokázat přítomnost oligoklonálních proužků (též o. pruhů či o. pásů). Některé viry jsou spojeny (asociovány) demyelinizující encefalomyelitidou u lidí, po experimentální infekci mohou indukovat demyelinizace i u zvířat.[30] Potenciální skupinou virů spojovaných s RS jsou lidské herpes viry;[31] v mozkomíšním moku pacientů s RS bylo nalezeno vysoká úroveň viru Varicella zoster (původce planých neštovic).[32] Nejsilnější a nejlépe potrvzeným důkazem je zjištění, že osoby, které nebyly nikdy nakaženy virem Epstein-Barrové, mají snížené riziko onemocnění,[7][33] společně s korelací jeho markerů a aktivity onemocnění.[34] To je v rozporu s hygienickou hypotézou, jelikož neinfikovaní pravděpodobně zažili výchovu s větším důrazem na hygienu.[7] Mezi další patogeny, které jsou rovněž spojovány s RS, jsou lidské endogenní retroviry a Chlamydophila pneumoniae.[35][36][37]

Neinfekční rizikové faktory prostředí

RS je častější u lidí, kteří žijí dále od rovníku. S vyšším rizikem RS je spojováno snížené vystavení slunečnímu záření.[38][39][40] Snížená produkce a příjem vitamínu D jsou hlavní biologické mechanismy použité pro vysvětlení zvýšeného rizika mezi lidmi, kteří jsou méně vystaveni slunečnímu záření.[38][41][42] Rizikovým faktorem může být i těžký stres, ačkoliv důkazy pro tuto teorii jsou slabé;[38] u rodičů, kteří nečekaně přišli o dítě bylo riziko vzniku RS vyšší než u rodičů, kteří o dítě nepřišli.[43] Jako nezávislý rizikový faktor pro rozvoj RS bylo prokázáno kouření.[41][44] V rámci výzkumů byla zkoumána povolání, při nichž se dotyční dostávají do kontaktu s toxiny, zejména pak rozpouštědly, ale nedospělo se k žádným jasným závěrům.[38] Za příčinné (kauzální) faktory rozvoje RS byla považována očkování; většina studií nicméně mezi RS a očkováním neprokázala žádnou spojitost.[38] Dna se u pacientů s RS vyskytuje méně, nežli je statistický předpoklad, a zároveň u nich byla, ve srovnání s běžnou populací, zjištěna nízká hladina kyseliny močové. To vedlo k teorii, že kyselina močová, která chrání před oxidačním stresem způsobeným látkami jako je peroxynitrit, ochraňuje před RS.[45][46][47] Jako rizikový faktor byla zkoumána i strava a příjem hormonů, avšak pro potvrzení či vyvrácení jejich souvislosti s onemocněním je zapotřebí dalších výzkumů.[41] Ačkoliv některé z těchto rizikových faktorů, včetně infekce, jsou částečně ovlivnitelné, pouze další výzkum, a zejména pak klinické testy, mohou ukázat zda-li jejich odstranění může pomoci v zabránění RS.[48]

Epidemiologie

Etnické skupiny, jako třeba Sámové, mají nižší riziko výskytu RS; pravděpodobně díky genetickým faktorům.

Epidemiologie se opírá o dva základní statistické parametry: incidenci a prevalenci. Incidence udává počet nově nemocných jedinců (nových případů) k celkovému počtu jedinců ve sledované populaci; zatímco prevalence je poměr počtu nemocných k celkovému počtu obyvatel. U prevalence nezávisí pouze na incidenci, ale i na míře přežití a migraci nemocných lidí. RS má prevalenci, která se v závislosti na zemi nebo specifické populaci pohybuje od 2 do 150 pacientů na 100 000 obyvatel.[5] Vědecké studie populačních a geografických vzorců v epidemiologických statistikách jsou u RS velmi běžné[29] a vedly k návrhům různých etiologických teorií.[7][29][38][41]

Soubor:MS Risk no legend.png
Mapa světa znázorňující, že riziko (incidence) RS vzrůstá se vzdáleností od rovníku

RS se obvykle objevuje u dospělých kolem třiceti,[4] ale může se také objevit u dětí,[49] a primárně progresivní forma je nejběžnější u lidí kolem padesáti let.[50] Tak jako u mnoha ostatních autoimunitních onemocnění, má RS častější výskyt u žen, a tento trend může být rostoucí.[29][51] U dětí může být poměr pohlaví tři děvčata na každého chlapce.[49] U lidí starších padesáti let napadá RS muže a ženy téměř rovnoměrně.[50] Vliv na výskyt RS má i rasový faktor. Nejvíce náchylní jsou příslušníci europoidní rasy, z poloviny pak negroidní rasy a nejméně mongoloidní rasy.[3] Na severní polokouli má nemoc severojižní gradient, zatímco na jižní polokouli má jihoseverní gradient; nejméně lidí postižených RS žije v blízkosti rovníku.[51] Během studií se ukázalo, že tento gradient zeměpisné šířky mohou vysvětlovat podnebí, dostatek slunečního záření a příjem vitamínů D.[41] Existují však významné výjimky severojižního vzorce, jako například incidence a prevalence na Kanárských ostrovech[52] a změny v prevalenci v čase;[53] obecně lze říci, že tento trend by mohl vymizet.[51] To znamená, že při vysvětlení původu RS musí být vzaty v úvahu další faktory, jako je prostředí nebo dědičnost.[53] Faktory prostředí během dětství mohou hrát významnou roli v rozvoji RS v pozdějším životě. Mnohé studie ukazují, že pokud migrace proběhne před patnáctým rokem života dítěte, získává dítě náchylnost k RS podle nové oblasti v níž žije. Pokud proběhne po patnáctém roce, migrant si zachovává náchylnost k RS podle své původní domovské země.[38] Potomci osoby, která migrovala před patnáctým rokem života však již získávají náchylnost nového prostředí v němž vyrůstají.[3] Existují případy, že i v oblastech, kde je RS běžná, mají některé etnické skupiny nižší riziko rozvinutí nemoci; patří mezi ně například Sámové, Turkméni, indiáni, kanadští hutterité, afrikánci a novozélandští Maorové.[38] Jednu z největších měr výskytu RS na světě má Skotsko.[54]

Příznaky a symptomy

Hlavní symptomy roztroušené sklerózy

Symptomy roztroušené sklerózy se obvykle projevují v občasných zhoršujících se akutních obdobích (relaps) jako chronické progresivní zhoršování neurologických funkcí.[10] Nejběžnějším klinickou formou RS je klinicky izolovaný syndrom (CIS, z anglického clinically isolated syndrome). Při CIS má pacient ataky naznačující demyelinizaci, které však nesplňují kritéria pro roztroušenou sklerózu.[55] Pouze u 30 až 70 % pacientů s CIS dojde k pozdějšímu rozvinutí RS.[55] Onemocnění obvykle nastupuje se senzorickými (46 % případů), vizuálními (33 %), cerebrálními (30 %) a motorickými (26 %) symptomy.[56] U pacientů bylo zaznamenáno i množství vzácných prvotních symptomů, včetně afázie, psychózy a epilepsie.[57][58][59] Počáteční příznaky a symptomy RS jsou často přechodné, mírné a omezené. Tyto příznaky a symptomy dotyčného často nepřimějí vyhledat lékařskou pomoc a jsou často identifikovány pouze dodatečně, a to až poté, co byla RS již diagnostikována. Někdy dojde k odhalení RS náhodně, během neurologického vyšetření prováděného z jiných důvodů. Takové případy se označují jako subklinická RS.[60][61]

Nystagmus, charakterizovaný bezděčnými očními pohyby je jedním z mnoha symptomů projevujících se při RS

U osob s RS se mohou projevovat prakticky jakékoliv neurologické symptomy, včetně změn v citlivosti (hypestezie a parestezie), svalové slabosti, svalových křečí, pohybových obtíží,[62] obtíží s koordinací a rovnováhou (ataxie),[62] problémů s řečí (dysartrie) nebo polykáním (dysfagie),[63] zrakových problémů (nystagmus, optická neuritida, diplopie),[64] únavy, akutní nebo chronické bolesti[65][66] či močových a střevních potíží.[66][67] Mezi běžné symptomy patří rovněž kognitivní poruchy různého stupně a emocionální příznaky deprese či nestabilní nálady.[68][69] Hlavním objektivním měřítkem progrese postižení a závažnosti příznaků je Kurtzkeho stupnice postižení (anglicky: Expanded Disability Status Scale, tj. rozšířená stupnice stavu invalidity), známá též jako EDSS či Kurtzkeho škála.[70] Ataky jsou při roztroušené skleróze jsou často nepředvidatelné, vyskytující se bez varování a bez zjevných podněcujících faktorů. Některé z nich však může mít na svědomí některý z běžných spouštěčů. Častěji se vyskytují během jara a léta.[71] Riziko atak zvyšují infekce, jako je nachlazení chřipka či gastroenteritida.[72][73] Spouštěčem záchvatu může být i stres.[74][75][76] Náchylnost k záchvatům může ovlivnit i těhotenství, které však před nimi během posledního trimestru naopak ochraňuje (protizánětlivý efekt těhotenských hormonů).[77] Během několika prvních měsíců po porodu je však riziko atak zvýšené. Celkově se však nezdá, že by těhotenství v dlouhodobém horizontu invaliditu výrazněji ovlivnilo[78] (navzdory tomu existoval například v Československu až do roku 1952 zákon, podle kterého byla diagnóza RS indikací k interrupci).[79] Během výzkumu RS bylo prověřeno mnoho potenciálních spouštěčů, u nichž se nezjistilo, že by na nástup atak měly vliv. Neexistuje tak žádný důkaz o zvýšené rizikovosti očkování proti chřipce, hepatitidě B, planým neštovicím, tetanu či tuberkulóze.[80] Spouštěčem záchvatů není ani fyzické trauma.[81][82] U pacientů s RS existuje jev zvaný Uhthoffův fenomén; při expozici vyšším než běžným pokojovým teplotám (například v sauně či horké lázni) se mohou dočasně zhoršit existující symptomy.[83] Uhthoffův fenomén však není označován jako spouštěč atak.[71]

Psychologické symptomy

Psychologické dopady RS na člověka jsou velmi individuální a neexistuje jednotný model či vzorec poplatný pro každého.[84] Mohou mít tedy různé projevy, ale i jiné příčiny. Příčinami některých psychologických dopadů jsou projevy nemoci, ať už přímé či nepřímé, jiné dopady mohou být například důsledkem léčby. Další naopak s nemocí nemusí být spojovány (jde o psychické příznaky či nemoci, které se u pacienta projevovaly již před diagnostikováním RS a průběh nemoci jejich projev zvyšuje). Jedněmi ze základních psychologických dopadů bývají, u člověka po stanovení diagnózy, různé pocity, včetně depresí či naopak euforií. Ve srovnání s běžnou populací zažívají pacienti s RS o 30 % více stavů deprese (20 % vs 50 %).[84] Jiné psychologické dopady vznikají přímo v důsledku nemoci. Při RS vznikají na mozku léze, které mohou v některých případech, mimo jiné, vést ke kognitivním potížím, jako jsou poruchy soustředění či zhoršení paměti. Za některými psychickými stavy mohou naopak stát vedlejší účinky některých léků používaných při léčbě RS. Patří mezi ně únava, rozrušení, problémy se soustředěním, větší potřeba se vyjadřovat nebo menší potřeba spánku, v některých případech i lehčí či těžší deprese.[84] Další psychologické symptomy zahrnují únavu, spastický pláč a smích či emoční hyperexpresivitu.[85]

Klasifikace

Progrese u forem RS:
1) relabující-progresivní
2) sekundárně progresivní
3) primárně progresivní
4) relaps-remitentní

Bylo popsáno několik forem progrese roztroušené sklerózy. Tyto formy využívají dřívější průběh onemocnění k předvídání jejího budoucího průběhu. Důležité jsou nejenom kvůli prognóze, ale i pro rozhodnutí dalších léčebných postupů. V roce 1996 americká National Multiple Sclerosis Society (Národní společnost pro roztroušenou sklerózu) standardizovala definice čtyř forem RS. Jsou to:[10] Relaps remitentní (RR) forma je charakteristická střídáním atak a remisí a trvá zpravidla několik let. Jedná se o nejčastější formu RS, kterou onemocnění začíná až u 85 až 90 % pacientů.[10] Ataky u RR formy trvají různě dlouho (několik týdnů až měsíců). Dochází po nich většinou k částečné až úplné remisi. V počátcích toho průběhu má zhruba polovina pacientů jen nepatrné obtíže, což dotyčné nepřiměje vyhledat lékařskou pomoc. U této formy je možné, že nastane pouze jediná ataka, následována i desetiletím remise. Pouze tento forma RS je dobře ovlivnitelná léky.[9] Sekundárně progresivní (též chronicko-progresivní) forma následuje relaps remitentní formu RS.[10] V některých případech však k vývoji nemoci do této formy dojít nemusí. K této formě RS dochází tehdy, když organismus vyčerpá své regenerační schopnosti. Dochází při ní k mírnému nárůstu invalidity. Léky se tato forma již hůře ovlivňuje.[9] Medián mezi počátkem relaps remitentní formy a jejím přechodem v sekundárně progresivní je 19 let.[86] Primárně progresivní forma postihuje přibližně 10 až 15 % pacientů, kteří po prvotních symptomech RS neměli nikdy období remise.[50] Je charakteristická pozvolnou progresí obtíží a invalidity od počátku onemocnění bez jakýchkoliv, nebo pouze vzácných a minimálních, remisí a zlepšení.[10] Případné remise nejsou výrazně odděleny od atak.[9] Vzniká u pacientů v pozdějším věku, přibližně ve věku kolem 40 až 50 let.[50] Léky je tato forma jen těžko ovlivnitelná.[9] Relabující progresivní forma je velmi vzácná a nejméně běžná forma RS.[10] RS je u ní od počátku progresivní, po atakách nedochází k žádnému či minimálnímu zlepšení a každý relaps zanechává trvalé neurologické poškození.[9] Jedná se o nejhůře léčitelnou formu RS, která během období několika let vede k invaliditě, a jenž se nejčastěji vyskytuje u lidí starších 40 let.[87] Byly popsány i případy nestandardního chování nemoci. Někdy jsou označovány jako hraniční formy roztroušené sklerózy (případně jako jiné demyelinizující nemoci);[88] patří mezi ně Devicova choroba, Baloóva koncentrická skleróza, Schilderova difuzní skleróza či Marburgská roztroušená skleróza.[89][90] Roztroušená skleróza se rovněž jinak projevuje u dětí.[91] Probíhá debata nad tím, zda-li jsou atypické formy RS stále ještě roztroušenou sklerózou či již jinou nemocí.[92]

Patogeneze

Šablona:Neuron Patogenní projevy roztroušené sklerózy jsou poměrně různorodé a liší se podle konkrétní formy tohoto onemocnění. Typické jsou však zejména léze („jizvy“), jež je možné detekovat v některých částech mozku, a dále zánětlivý autoimunní proces způsobený reakcí bílých krvinek na přítomnost myelinu.

Léze

Název roztroušená skleróza odkazuje k jizvám (sklerózám, spíše známým jako plaky či léze), které RS vytváří v nervové soustavě. Dosahují rozměrů od 1 milimetru až po několik centimetrů.[93] Léze vytvářené RS nejčastěji zahrnují oblasti bílé hmoty v blízkosti komor mozečku, mozkového kmene, bazálních ganglií, míchy a zrakového nervu. Funkcí buněk bílé hmoty je přenášet signály mezi oblastmi šedé hmoty, kde probíhá zpracování, a zbytkem těla. V periferní nervové soustavě se léze vyskytují jen zřídka.[1] Přesněji řečeno, RS ničí oligodendrocyty, buňky zodpovědné za vytváření a udržování tukové vrstvy – známé jako myelinová pochva – neuronů, která pomáhá přenosu elektrických signálů.[1] Jak RS postupuje, vede ke ztenčení nebo úplné ztrátě myelinu a přerušení (transekci) výběžků neuronu, známých jako axony (axonální ztráta).[94] Když dojde ke ztrátě myelinu, neurony již nemohou efektivně přenášet elektrické signály.[1] Opravný proces, známý jako remyelinizace, probíhá v raných fázích onemocnění, ale oligodendrocyty již nejsou schopny plně obnovit myelinové pochvy.[95] Opakované ataky vedou k postupně ke zpomalení remyelinizace, až nakonec poškozené axony obklopí jizvovité plaky.[95] Byly popsány čtyři odlišné vzory lézí.[96]

Rozpad myelinových pochev obalujících nervová vlákna

Zánět

Vedle demyelinizace je dalším patologickým znakem onemocnění zánět. Podle striktně imunologických vysvětlení je RS zánětlivý proces způsobený T-lymfocyty. Lymfocyty jsou buňky, které hrají důležitou roli v obraně organismu.[1] Při RS přestupují T-lymfocyty do mozku přes hematoencefalitickou bariéru (HEB), tedy zesílené stěny vlásečnic, jejichž úkolem je mimo jiné i to, že brání vstupu lymfocytů a dalších buněk imunitního systému do nervové soustavy.[1] Bariéra není za normálních okolností tomuto typu buněk propustná, a to do okamžiku, kdy spuštěná infekce či virus sníží její integritu.[1] Když bariéra svou integritu opět získá, obvykle poté co odezní infekce či virus, T-lymfocyty jsou uvězněny uvnitř mozku.[1] T-lymfocyty za patologických okolností považují myelin za cizorodý a napadají jej, jako kdyby se jednalo o virus. To vyvolává zánětlivé procesy, stimulující další buňky imunitní soustavy a rozpustné faktory jako jsou cytokiny a protilátky. Zvýšená propustnost hematoencefalitické bariéry může mít za následek řadu dalších škodlivých následků, jako jsou otoky, aktivace makrofágů, větší aktivace cytokynů a dalších destruktivních proteinů.[1] Nedávné důkazy na zvířecích modelech ukazují, že vedle T-lymfocytů mají na rozvoji onemocnění podíl i B-lymfocyty.[97][98]

Diagnóza

Soubor:Monthly multiple sclerosis MRI.gif
T1-vážené snímky řezu mozku z MRI v měsíčních intervalech. Světlé skvrny indikují aktivní poškození (léze).

Roztroušená skleróza může být obtížně diagnostikována, neboť její příznaky a symptomy mohou být podobné mnoha jiným zdravotním problémům.[99] Lékařské organizace vytvořily diagnostická kritéria, která mají usnadnit a standardizovat diagnostický proces pro praktikující lékaře. Historicky byla pro diagnostiku RS používána Schumacherova a Poserova kritéria.[100] V současné době se od roku 2001 používají McDonaldova kritéria, která se zaměřují na prokázání diseminace RS lézí v prostoru a čase za pomoci klinických, laboratorních a radiologických dat. Diagnóza nemůže být stanovena dříve, nežli jsou ostatní možné příčiny symptomů vyloučeny diferenciální diagnózou.[101] Samotná klinická data mohou být pro diagnostiku RS dostačující v případě, že pacient utrpěl oddělené příhody neurologických symptomů charakteristických pro RS.[101] Jelikož někteří lidé vyhledávají lékařskou pomoc již po první atace, následující testování mohou uspíšit a usnadnit diagnózu. Mezi nejčastěji používané diagnostické nástroje patří magnetická rezonance (MRI), analýza mozkomíšního moku a evokované potenciály. Magnetická rezonance mozku a páteře zobrazí oblasti, kde proběhla demyelinizace (léze či plaky). Pro zvýraznění aktivních lézí může být nitrožilně podána kontrastní látka gadolinium.[101][102] Vyšetření mozkomíšního moku získaného lumbální punkcí může poskytnout důkaz chronického zánětu centrální nervové soustavy (CNS). U mozkomíšního moku je testována přítomnost oligoklonálních proužků, jejichž abnormální hladiny protilátek se vyskytují u 75–85 % pacientů s RS.[101][103] Vzhledem k tomu, že žádný test není stoprocentně přesný, pouze biopsie či pitva může přinést absolutně přesnou diagnózu. V nedávné době byl jako bezpečnější a spolehlivější diagnóza navržen test sérových autoprotilátek.[104] Nervový systém pacientů s RS často kvůli demyelinizaci reaguje méně aktivně na stimulaci očního nervu a smyslových nervů. Tyto odezvy mozku mohou být posouzeny pomocí vizuálních a senzorických evokovaných potenciálů.[105]

Léčba

Ačkoliv na roztroušenou sklerózu neexistuje žádný známý lék, mnohé terapie se prokázaly jako nápomocné. Primárním cílem terapie je zmírnění obtíží, předcházení nových atak, zpomalení progrese onemocnění a zabránění invalidity. Tak jako u ostatních léčeb, i léčba zvládnutí RS má mnohé vedlejší účinky. Někteří pacienti podstupují alternativní léčbu navzdory nedostatku podpůrných, srovnatelných a opakovaných vědeckých studií.

Zvládnutí akutních atak

Během symptomatických atak je běžnou léčbou akutních relapsů podávání vysokých dávek i.v. (nitrožilně) kortikosteroidů, jako je metylprednisolon.[106][107] Cílem tohoto druhu léčby je ukončit ataku dříve a zmírnit tak u pacienta poškození.[108] Mezi možné vedlejší účinky patří osteoporóza[109], dočasné oslabení paměti[110] edém, vysoký tlak, diabetes mellitus, žaludeční vředy, žaludeční obtíže a jiné.[111][112][113] Těžké ataky, které nereagují na kortikosteroidy mohou být léčeny plazmaferézou.[114]

Chorobu modifikující léčba

Chorobu modifikující léky jsou velmi nákladné a většina z nich vyžaduje časté (až denní) aplikování. Jiné vyžadují nitrožilní infúze v 1-3 měsíčních intervalech.

Raná klinická forma relaps remitující RS (RRRS) je klinicky izolovaný syndrom (CIS). Mnohé studie prokázaly, že léčba interferony během počáteční ataky může snížit pravděpodobnost, že se u pacienta vyvine klinická RS.[115][116][117] K roku 2007 bylo pro RRRS schváleno regulačními úřady různých zemí celkem šest chorobu modifikujících léků. Tři z nich jsou interferony: dvě verze interferonu beta-1a (obchodní názvy Avonex, CinnoVex, ReciGen a Rebif) a jedna interferonu beta-1b (americký obchodní název Betaseron, v Evropě a Japonsku Betaferon). Čtvrtým lékem je glatiramer acetát (Copaxone). Pátým lékem je mitoxantron, imunosupresivum používané při chemoterapiích u rakovin, schválené pouze v USA, a to převážně pro sekundárně progresivní RS. Šestý je natalizumab (Tysabri). Všech šest léků je účinných při snížení počtu atak a zpomalejí progrese postižení. Jejich účinnost se liší a studie jejich dlouhodobého účinku stále chybí.[118][119][120][121] Srovnání mezi imunomodulátory (všech kromě mitoxantronu) ukazují, že nejvíce účinný je natalizumab, a to jak z hlediska snížení relapsů, tak z hlediska zastavení progrese postižení.[122] Rovněž bylo prokázáno, že snižuje závažnost RS.[123] Mitoxatron může být z léků považován za nejúčinnější,[124] není však obecně považován za dlouhodobou terapii, neboť je jeho použití omezeno vážnou kardiotoxicitou.[125] V České republice jsou k roku 2007 (za přísných indikačních kriteriích) předepisovány preparáty interferon beta 1-b, interferon beta 1-a, glatimer acetát a natalizumab. Interferony a glatimer acetát jsou aplikovány injekčně a četnost aplikace se pohybuje od jedné aplikace za den u glatimer acetátu po jednu aplikaci týdně (intramuskulární, tj. do svalu) u Avonexu. Natalizumab a mixatron jsou aplikovány i.v. infuzí v měsíčních intervalech. Léčba progresivního průběhu RS je obtížnější než relaps-remitentní formy. Mitoxantron vykázal pozitivní výsledky u pacientů se sekundárně progresivní a progresivně relabující formou. Je středně účinný při snížení progrese onemocnění a četnosti relapsů u pacientů, jejichž stav se v krátkém čase výrazně zhoršuje.[121] Prozatím nebyla nalezena žádná léčba, která by upravovala stav primárně progresivní RS.[126] Jako u každé léčby, i léčba RS přináší několik nepříznivých účinků. Jeden z nejběžnějších je podráždění v místu vpichu při léčbě glatimer acetátem a interferony. Postupem času se může vytvořit v místě vpichu viditelná promáčklina v důsledku místního poškození tukové tkáně, známé jako lipoatrofie. Interferony vytvářejí symptomy podobné chřipce;[127] u některých pacientů užívající glatiramer se po injekční aplikaci projevují návaly horka, těžkost na hrudi, bušení srdce, dušnost a úzkost, které obvykle trvají do třiceti minut.[119] Mnohem nebezpečnější je poškození jater způsobené interferony a mitoxantronem,[128][129][130][131][132] imunosupresivní efekt, kardiotoxicita způsobená mitoxantronem[132] či údajná souvislost mezi natalizumabem a některými případy progresivní multifokální leukoencefalopatie.[133][134][135]

Zvládnutí efektů RS

Chorobu modifikující léky umí snížit rychlost progrese onemocnění, ale nedokáží jej zastavit. S postupem roztroušené sklerózy dochází ke zhoršování symptomů. RS je spojena s řadou příznaků a funkčních deficitů, které mají za následek řadu progresivních postižení a invaliditu. Zvládnutí těchto deficitů je proto velmi důležité. Jak léčba, tak neurorehabilitace, prokázaly, že dokáží snížit zátěž některých příznaků, avšak neovlivňují progresi onemocnění.[136] Jako u všech pacientů s neurologickými deficity, je klíčem k omezení a překonání postižení multidisciplinární přístup.[137] U každého symptomu existují různé možnosti léčby. Léčba by proto měla být individuální v závislosti na pacientovi a lékaři.

Alternativní léčba

Tak jako u většiny chronických onemocnění je některými pacienty vyhledávána alternativní léčba, navzdory nedostatku podpůrných, srovnatelných a opakovaných vědeckých studií, jež by potvrdily pozitivní účinky těchto postupů na RS. Příkladem jsou dietní režimy,[138] fytoterapie, včetně použití lékařské marihuany pro zmírnění symptomů,[139][140] a hyperbarická kyslíková terapie.[141] Terapeutická cvičení využívající bojové umění, jako je třeba tai chi, či relaxační disciplíny, jako je jóga, či cvičení obecně, zmírňuje únavu, ale nemá žádný vliv na kognitivní funkce.[142]

Prognóza

Prognóza (očekávaný budoucí průběh onemocnění) pro osoby s roztroušenou sklerózou závisí formě RS, pohlaví, věku, rase, průvodních symptomech a stupni invalidity.[11] Ženské pohlaví, relaps remitentní forma, optická neuritida či zrakové symptomy v počátku onemocnění, několik atak v počátečních letech a zejména nižší věk při nástupu onemocnění, jsou spojovány s lepším průběhem onemocnění.[11][143] Střední délka života pacientů s RS je zejména v posledních letech prakticky stejná jako u obyvatelstva bez RS.[11] Téměř 40 % pacientů se dožije 70 let.[143] Nicméně polovina úmrtí u pacientů s RS je přímo spojena s důsledky onemocnění, zatímco dalších 15 % je v důsledku sebevražd (toto procento je o mnoho vyšší než u zdravé populace).[11][144] Ačkoliv většina pacientů před smrtí ztratí schopnost chodit, celých 90 % pacientů je schopno chůze po deseti letech od počátku onemocnění a 75 % po patnácti letech.[143][145]

Výzkum

Alemtuzumab

Intenzivně se zkoumá množství léčiv, jež by mohly tlumit ataky či zlepšit funkci nervové tkáně. Jednou možností je kombinovat několik léků, které se již v současné době samy o sobě pacientům s roztroušenou sklerózou podávají. Příkladem je kombinované podávání mitoxantronu a glatiramer acetátu (Copaxone).[146] Mnoho léků, jež se dostaly do klinických zkoušek, se již dříve úspěšně používaly k léčení zcela jiných nemocí. To platí např. pro alemtuzumab (Campath),[147] daclizumab (Zenapax),[148] inosin,[149] BG00012,[150] fingolimod[151] a teriflunomid, tedy aktivní metabolit antirevmatického leflunomidu. Alemtuzumab měl v klinických zkouškách lepší výsledky než interferon beta-1a, co se týče zlepšení pohybových vlastností a snížení frekvence relapsů u pacientů s relaps remitentní RS; na druhou stranu alemtuzumab vyvolává fatální autoimunitní problémy (trombocytopenická purpura), kvůli čemuž byl vývoj tohoto léku zastaven.[152] Třetí skupinou léků jsou přípravky vytvořené od počátku pro léčbu roztroušené sklerózy, konkrétně např. laquinimod[153] či Neurovax.[154] V nízkých dávkách podávaný naltrexon (tzv. „low dose naltrexone“, LDN) byl někdy předepisován proti jistým autoimunitním chorobám včetně roztroušené sklerózy. Existují neoficiální důkazy o jeho jistých účincích proti této chorobě,[155] byly však učiněny jen dvě rozsahem malé klinické zkoušky.[156][157] Jako alternativa v terapii RS ale i dalších autoimunitních nemocí se jeví rovněž použití helmintů, u nichž byl prokázán imunoregulační efekt – tedy potlačení autoimunitní reakce. Poslední studie naznačily, že uměle vyvolaná infekce pro člověka nepatogenními parazity či jejich antigeny má terapeutický efekt např. u Crohnovy choroby. Jedním z kandidátů pro tuto terapii pomocí helmintů je např. Trichuris suis (tenkohlavec prasečí).[158][159] Dále se zkoumají nové metody, jak lépe diagnostikovat a hodnotit vývoj této choroby. Užitečným se zdá být měření obsahu protilátek proti myelinovým proteinům, jako je myelinový protein oligodendrocytů a myelinový bazický protein. K měření účinku léčiv, degenerace axonů a atrofie mozku by mohla být využívána optická koherentní tomografie oční sítnice.[160][161] Do dnešní doby však neexistují žádné v praxi používané laboratorní metody diagnostiky RS. Několik nadějných metod je však na obzoru, včetně měření lipid-specifického imunoglobulinu M za účelem odhadu dlouhodobého vývoje nemoci.[162]

Organizace

Jako vůbec první organizace sdružující pacienty s roztroušenou sklerózou vznikla v roce 1946 ve Spojených státech National Multiple Sclerosis Society. Krátce poté se obdobná iniciativa zrodila i v Evropě a v roce 1967 došlo ke sdružení celkem osmnácti jednotlivých národních organizací do Mezinárodní federace roztroušené sklerózy (Multiple Sclerosis International Federation, MSIF). Ta k roku 2009 sdružuje MSIF celkem 32 stálých členů, 10 přidružených členů a spolupracující organizace z dalších 41 zemí.[163] Za Českou republiku je členskou MS společností od roku 1995 Unie Roska.[164] Jejím posláním je sociálně-zdravotní program a vznikla v roce 1992 jako zaštiťující organizace regionálních spolků (Rosek), které v Československu vznikaly od roku 1983. Vůbec první pokusy o organizaci pacientů s RS v Československu sahají k začátku roku 1972.[164] V České republice existují pro pacienty s RS dále takzvaná lékařská MS centra. Podle nadačního fondu Impuls tato MS centra slouží k „zajištění specializované diagnostiky a léčby, soustředění pacientů, u nichž nelze provést odpovídající diagnostiku a terapii na nižších stupních základní a regionální péče, zajištění léčby a speciálních postupů, které vyžadují zároveň sledování imunologických či elektrofyziologických parametrů, zajištění komplexní léčby, jejíž součástí je specializovaná neurorehabilitace, zajištění školení v oboru demyelinizačních onemocnění, včetně vedení programů kontinuálního vzdělávání, realizaci vědecko-výzkumné činnosti v oboru demyelinizačních onemocnění a k spolupráci českých a mezinárodních center v oboru demyelinizačních onemocnění.“[165] K roku 2009 jich je celkem 13 s vedoucím pracovištěm při Neurologické klinice 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnici v Praze. Mimo Prahu, kde se jsou 3 MS centra, se další nacházejí v Brně (2×), Českých Budějovicích, Hradci Králové, Olomouci, Ostravě, Pardubicích, Plzni, Teplicích a Zlíně.[165]

Reference

  1. ↑ 1,00 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 1,10 1,11 1,12 1,13 1,14 COMPSTON, A., COLES, A. Multiple sclerosis. Lancet, duben 2002, roč. 9313, čís. 359, s. 1221–31. DOI:10.1016/S0140-6736(02)08220-X. PMID 11955556. (anglicky) 
  2. ↑ Co je to roztroušená mozkomíšní skleróza [online]. Ereska.cz, [cit. 2009-08-15]. Dostupné online.  
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 HAVRDOVÁ, Eva. Roztroušená skleróza. 2. vyd. Praha : Triton, 2000. ISBN 80-7254-117-X. S. 16-17.   [Dále jen: HAVRDOVÁ, Eva. Roztroušená skleróza.]
  4. ↑ 4,0 4,1 DEBOUVERIE, M., PITTION-VOUYOVITCH, S., LOUIS, S., GUILLEMIN, F. Natural history of multiple sclerosis in a population-based cohort. Eur. J. Neurol., červenec 2008, čís. 15, s. 916. DOI:10.1111/j.1468-1331.2008.02241.x. PMID 18637953. (anglicky) 
  5. ↑ 5,0 5,1 ROSATI, G. The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update. Neurol. Sci., duben 2001, roč. 2, čís. 22, s. 117–39. DOI:10.1007/s100720170011. PMID 11603614. (anglicky) 
  6. ↑ 6,0 6,1 6,2 CHARCOT, Jean-Martin. Histologie de la sclerose en plaques. Gazette des hopitaux, 1868, čís. 41, s. 554–555. (francouzsky) 
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 7,3 7,4 7,5 7,6 7,7 7,8 ASCHERIO, A., MUNGER, KL. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part I: the role of infection. Ann. Neurol., duben 2007, roč. 4, čís. 61, s. 288–99. DOI:10.1002/ana.21117. PMID 17444504. (anglicky) 
  8. ↑ BERRIOS, GE., QUEMADA, JI. Ombredane and the psychopathology of multiple sclerosis. Comprehensive Psychiatry, 1990, čís. 31, s. 438-446. (anglicky) 
  9. ↑ 9,0 9,1 9,2 9,3 9,4 9,5 9,6 MLČOCH, Zbyněk. Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS), demyelinizace - příznaky, léčba, recidivy [online]. [cit. 2009-08-21]. Dostupné online.  
  10. ↑ 10,0 10,1 10,2 10,3 10,4 10,5 10,6 10,7 LUBLIN, FD., REINGOLD, SC. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology, duben 1996, roč. 4, čís. 46, s. 907–11. PMID 8780061. (anglicky) 
  11. ↑ 11,0 11,1 11,2 11,3 11,4 WEINSHENKER, BG. Natural history of multiple sclerosis. Ann. Neurol., 1994, čís. 36 Suppl, s. S6–11. DOI:10.1002/ana.410360704. PMID 8017890. (anglicky) 
  12. ↑ BERRIOS, GE., QUEMADA, JI. Multiple Sclerosis. The History of Clinical Psychiatry, 1995, s. 174-192. (anglicky) 
  13. ↑ COMPSTON, A. The 150th anniversary of the first depiction of the lesions of multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr., říjen 1988, roč. 10, čís. 51, s. 1249–52. DOI:10.1136/jnnp.51.10.1249. PMID 3066846. (anglicky) 
  14. ↑ MEDAER, R. Does the history of multiple sclerosis go back as far as the 14th century?. Acta Neurol. Scand., září 1979, roč. 3, čís. 60, s. 189–92. PMID 390966. (anglicky) 
  15. ↑ HOLMØY, T. A Norse contribution to the history of neurological diseases. Eur. Neurol., 2006, roč. 1, čís. 55, s. 57–8. DOI:10.1159/000091431. PMID 16479124. (anglicky) 
  16. ↑ FIRTH, D. The Case of August D'Esté. Cambridge : Cambridge University Press, 1948. (anglicky) 
  17. ↑ PEARCE, JM. Historical descriptions of multiple sclerosis. Eur. Neurol., 2005, roč. 1, čís. 54, s. 49–53. DOI:10.1159/000087387. PMID 16103678. (anglicky) 
  18. ↑ DYMENT, DA., EBERS, GC., SADOVNICK, AD. Genetics of multiple sclerosis. Lancet Neurol, únor 2004, roč. 92, čís. 3, s. 104–10. DOI:10.1016/S1474-4422(03)00663-X. PMID 14747002. (anglicky) 
  19. ↑ SADOVNICK, AD., EBERS, GC., DYMENT, DA., RISCH, NJ. Evidence for genetic basis of multiple sclerosis. The Canadian Collaborative Study Group. Lancet, červen 1996, roč. 9017, čís. 347, s. 1728–30. PMID 8656905. (anglicky) 
  20. ↑ 20,0 20,1 SVEJGAARD, A. The immunogenetics of multiple sclerosis. Immunogenetics, červen 2008, roč. 6, čís. 60, s. 275–86. DOI:10.1007/s00251-008-0295-1. PMID 18461312. (anglicky) 
  21. ↑ HAFLER, DA., COMPSTON, A., SAWCER., S. a kolektiv. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study. N. Engl. J. Med., srpen 2007, roč. 9, čís. 357, s. 851–62. DOI:10.1056/NEJMoa073493. PMID 17660530. (anglicky) 
  22. ↑ WEBER, F., FONTAINE, B., COURNU-REBEIX, I. a kolektiv. IL2RA and IL7RA genes confer susceptibility for multiple sclerosis in two independent European populations. Genes Immun., duben 2008, roč. 3, čís. 9, s. 259–63. DOI:10.1038/gene.2008.14. PMID 18354419. (anglicky) 
  23. ↑ ANAYA, JM., GÓMEZ, L., CASTIBLANCO, J. Is there a common genetic basis for autoimmune diseases?. Clin. Dev. Immunol., 2006, roč. 2-4, čís. 13, s. 185–95. DOI:10.1080/17402520600876762. PMID 17162361. (anglicky) 
  24. ↑ SPOLSKI, R., KASHYAP, M., ROBINSON, C., YU, Z., LEONARD, WJ. IL-21 signaling is critical for the development of type I diabetes in the NOD mouse. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., září 2008, čís. 105, s. 14028. DOI:10.1073/pnas.0804358105. PMID 18779574. (anglicky) 
  25. ↑ AULCHENKO, YS., HOPPENBROUWERS, IA., RAMAGOPALAN, SV. a kolektiv. Genetic variation in the KIF1B locus influences susceptibility to multiple sclerosis. Nat. Genet., prosinec 2008, roč. 12, čís. 40, s. 1402–3. DOI:10.1038/ng.251. PMID 18997785.  
  26. ↑ PALACIOS, R., AGUIRREZABAL, I., FERNANDEZ-DIEZ, B., BRIEVA, L., VILLOSLADA, P. Chromosome 5 and multiple sclerosis. J. Neuroimmunol., říjen 2005, roč. 1-2, čís. 167, s. 1–3. DOI:10.1016/j.jneuroim.2005.06.023. PMID 16099057. (anglicky) 
  27. ↑ LEIBOWITZ, U., ANTONOVSKY, A., MEDALIE, JM., SMITH, HA., HALPERN, L., ALTER, M. Epidemiological study of multiple sclerosis in Israel. II. Multiple sclerosis and level of sanitation. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr., únor 1966, roč. 1, čís. 29, s. 60–8. DOI:10.1136/jnnp.29.1.60. PMID 5910580. (anglicky) 
  28. ↑ FLEMING, J., FABRY, Z. The hygiene hypothesis and multiple sclerosis. Ann. Neurol., únor 2007, roč. 2, čís. 61, s. 85–9. DOI:10.1002/ana.21092. PMID 17315205. (anglicky) 
  29. ↑ 29,0 29,1 29,2 29,3 KURTZKE, JF. Epidemiologic evidence for multiple sclerosis as an infection. Clin. Microbiol. Rev., říjen 1993, roč. 4, čís. 6, s. 382–427. Dostupné online. PMID 8269393. (anglicky) 
  30. ↑ GILDEN, DH. Infectious causes of multiple sclerosis. Lancet Neurol, březen 2005, roč. 3, čís. 4, s. 195–202. DOI:10.1016/S1474-4422(05)01017-3. PMID 15721830. (anglicky) 
  31. ↑ CHRISTENSEN, T. Human herpesviruses in MS. Int MS J, červen 2007, roč. 2, čís. 14, s. 41–7. Dostupné online [PDF]. PMID 17686342. (anglicky) 
  32. ↑ SOTELO, J., MARTÍNEZ-PALOMO, A., ORDOÑEZ, G., PINEDA, B. Varicella-zoster virus in cerebrospinal fluid at relapses of multiple sclerosis. Ann. Neurol., březen 2008, roč. 3, čís. 63, s. 303–11. DOI:10.1002/ana.21316. PMID 18306233. (anglicky) 
  33. ↑ LÜNEMANN, JD., KAMRADT, T., MARTIN, R., MÜNZ, C. Epstein-barr virus: environmental trigger of multiple sclerosis?. J. Virol., červenec 2007, roč. 13, čís. 81, s. 6777–84. DOI:10.1128/JVI.00153-07. PMID 17459939. (anglicky) 
  34. ↑ FARRELL, RA., ANTONY, D., WALL, GR., CLARK, DA., FISNIKU, L., SWANTON, J, KHALEELI, Z., SCHMIERER, K., MILLER, DH., GIOVANNONI, G. Humoral immune response to EBV in multiple sclerosis is associated with disease activity on MRI. Neurology, květen 2009. PMID 19458321. (anglicky) 
  35. ↑ JOHNSTON, JB., SILVA, C., HOLDEN, J., WARREN, KG., CLARK, AW., POWER, C. Monocyte activation and differentiation augment human endogenous retrovirus expression: implications for inflammatory brain diseases. Ann. Neurol., říjen 2001, roč. 4, čís. 50, s. 434–42. DOI:10.1002/ana.1131. PMID 11601494. (anglicky) 
  36. ↑ CHRISTENSEN, T. The role of EBV in MS pathogenesis. Int MS J, květen 2006, roč. 2, čís. 13, s. 52–7. Dostupné online [PDF]. PMID 16635422. (anglicky) 
  37. ↑ YAO, SY., STRATTON, CW., MITCHELL, WM., SRIRAM, S. CSF oligoclonal bands in MS include antibodies against Chlamydophila antigens. Neurology, květen 2001, roč. 9, čís. 56, s. 1168–76. Dostupné online. PMID 11342681. (anglicky) 
  38. ↑ 38,0 38,1 38,2 38,3 38,4 38,5 38,6 38,7 MARRIE, RA. Environmental risk factors in multiple sclerosis aetiology. Lancet Neurol, prosinec 2004, roč. 12, čís. 3, s. 709–18. DOI:10.1016/S1474-4422(04)00933-0. PMID 15556803. (anglicky) 
  39. ↑ ISLAM, T., GAUDERMAN, WJ., COZEN, W., MACK, TM. Childhood sun exposure influences risk of multiple sclerosis in monozygotic twins. Neurology, červenec 2007, roč. 4, čís. 69, s. 381–8. DOI:10.1212/01.wnl.0000268266.50850.48. PMID 17646631. (anglicky) 
  40. ↑ VAN DER MEI, IA., PONSONBY, AL., DWYER, T. a kolektiv. Past exposure to sun, skin phenotype, and risk of multiple sclerosis: case-control study. BMJ, srpen 2003, roč. 7410, čís. 327, s. 316. DOI:10.1136/bmj.327.7410.316. PMID 12907484. (anglicky) 
  41. ↑ 41,0 41,1 41,2 41,3 41,4 ASCHERIO, A., MUNGER, KL. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part II: Noninfectious factors. Ann. Neurol., červen 2007, roč. 6, čís. 61, s. 504–13. DOI:10.1002/ana.21141. PMID 17492755. (anglicky) 
  42. ↑ MUNGER, KL., LEVIN, LI., HOLLIS, BW., HOWARD, NS., ASCHERIO, A. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA, prosinec 2006, roč. 23, čís. 296, s. 2832–8. DOI:10.1001/jama.296.23.2832. PMID 17179460. (anglicky) 
  43. ↑ LI, J., JOHANSEN, C., BRØNNUM-HANSEN, H., STENAGER, E., KOCH-HENRIKSEN, N., OLSEN, J. The risk of multiple sclerosis in bereaved parents: A nationwide cohort study in Denmark. Neurology, březen 2004, roč. 5, čís. 62, s. 726–9. Dostupné online. PMID 15007121. (anglicky) 
  44. ↑ FRANKLIN, GM., NELSON, L. Environmental risk factors in multiple sclerosis: causes, triggers, and patient autonomy. Neurology, říjen 2003, roč. 8, čís. 61, s. 1032–4. Dostupné online. PMID 14581658. (anglicky) 
  45. ↑ KOCH, M., DE KEYSER, J. Uric acid in multiple sclerosis. Neurol. Res., duben 2006, roč. 3, čís. 28, s. 316–9. DOI:10.1179/016164106X98215. PMID 16687059. (anglicky) 
  46. ↑ SPITSIN, S., KOPROWSKI, H. Role of uric acid in multiple sclerosis. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2008, čís. 318, s. 325–42. DOI:10.1007/978-3-540-73677-6_13. PMID 18219824. (anglicky) 
  47. ↑ MATTLE, HP., LIENERT, C., GREEVE, I. Uric acid and multiple sclerosis. Ther Umsch, září 2004, roč. 9, čís. 61, s. 553–5. PMID 15493114. (německy) 
  48. ↑ ASCHERIO, A., MUNGER, K. Epidemiology of multiple sclerosis: from risk factors to prevention. Semin Neurol, únor 2008, roč. 1, čís. 28, s. 17–28. DOI:10.1055/s-2007-1019126. PMID 18256984. (anglicky) 
  49. ↑ 49,0 49,1 BRISSAUD, O., PALIN, K., CHATEIL, JF., PEDESPAN, JM. Multiple sclerosis: pathogenesis and manifestations in children. Arch Pediatr, září 2001, roč. 9, čís. 8, s. 969–78. DOI:10.1016/S0929-693X(01)00564-4. PMID 11582940. (anglicky) 
  50. ↑ 50,0 50,1 50,2 50,3 MILLER, DH., LEARY, SM. Primary-progressive multiple sclerosis. Lancet Neurol, říjen 2007, roč. 10, čís. 6, s. 903–12. DOI:10.1016/S1474-4422(07)70243-0. PMID 17884680. (anglicky) 
  51. ↑ 51,0 51,1 51,2 ALONSO, A., HERNÁN, MA. Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review. Neurology, červenec 2008, roč. 2, čís. 71, s. 129–35. DOI:10.1212/01.wnl.0000316802.35974.34. PMID 18606967. (anglicky) 
  52. ↑ ALADRO, Y., ALEMANY, MJ., PÉREZ-VIEITEZ, MC. a kolektiv. Prevalence and incidence of multiple sclerosis in Las Palmas, Canary Islands, Spain. Neuroepidemiology, 2005, roč. 1-2, čís. 24, s. 70–5. DOI:10.1159/000081052. PMID 15459512. (anglicky) 
  53. ↑ 53,0 53,1 PUGLIATTI, M., SOTGIU, S., SOLINAS, G., CASTIGLIA, P., ROSATI, G. Multiple sclerosis prevalence among Sardinians: further evidence against the latitude gradient theory. Neurol. Sci., duben 2001, roč. 2, čís. 22, s. 163–5. Dostupné online. DOI:10.1007/s100720170017. PMID 11603620. (anglicky) 
  54. ↑ ROTHWELL, PM., CHARLTON, D. High incidence and prevalence of multiple sclerosis in south east Scotland: evidence of a genetic predisposition. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr., 1998, roč. 6, čís. 64, s. 730–5. DOI:10.1136/jnnp.64.6.730. PMID 9647300. (anglicky) 
  55. ↑ 55,0 55,1 MILLER, D., BARKHOF, F., MONTALBLAN, X., THOMPSON, A., FILIPPI, M. Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part I: natural history, pathogenesis, diagnosis, and prognosis. Lancet Neurol, květen 2005, roč. 5, čís. 4, s. 281–8. DOI:10.1016/S1474-4422(05)70071-5. PMID 15847841. (anglicky) 
  56. ↑ SANTOS, EC., YOKOTA, M., DIAS, NF. Multiple sclerosis: study of patients with relapsing-remitting form registered at Minas Gerais Secretary of State for Health. Arq Neuropsiquiatr, září 2007, roč. 3B, čís. 65, s. 885–8. Dostupné online. PMID 17952303. (anglicky) 
  57. ↑ NAVARRO, S., MONDÉJAR-MARÍN, B., PEDROSA-GUERRERO, A., PÉREZ-MOLINA, I., GARRIDO-ROBRES, JA., ALVAREZ-TEJERINA, A. Aphasia and parietal syndrome as the presenting symptoms of a demyelinating disease with pseudotumoral lesions. Rev Neurol, 2005, roč. 10, čís. 41, s. 601–3. Dostupné online. PMID 16288423. (anglicky) 
  58. ↑ JONGEN, PJ. Psychiatric onset of multiple sclerosis. J. Neurol. Sci., červen 2006, roč. 1-2, čís. 245, s. 59–62. DOI:10.1016/j.jns.2005.09.014. PMID 16631798. (anglicky) 
  59. ↑ YETIMALAR, Y., SEÇIL, Y., INCEOGLU, AK., EREN, S., BAŞOĞLU, M. Unusual primary manifestations of multiple sclerosis. N. Z. Med. J., červenec 2008, roč. 1277, čís. 121, s. 47–59. PMID 18677330. (anglicky) 
  60. ↑ HAKIKI, B., GORETTI, B., PORTACCIO, E., ZIPOLI, V., AMATO, MP. 'Subclinical MS': follow-up of four cases. Eur. J. Neurol., srpen 2008, roč. 8, čís. 15, s. 858–61. DOI:10.1111/j.1468-1331.2008.02155.x. PMID 18507677. (anglicky) 
  61. ↑ LEBRUN, C., BENSA, C., DEBOUVERIE, M. a kolektiv. Unexpected multiple sclerosis: follow-up of 30 patients with magnetic resonance imaging and clinical conversion profile. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr., únor 2008, roč. 2, čís. 79, s. 195–8. DOI:10.1136/jnnp.2006.108274. PMID 18202208. (anglicky) 
  62. ↑ 62,0 62,1 FREEMAN, JA. Improving mobility and functional independence in persons with multiple sclerosis. J. Neurol., duben 2001, roč. 4, čís. 248, s. 255–9. Dostupné online. DOI:10.1007/s004150170198. PMID 11374088. (anglicky) 
  63. ↑ MERSON, RM., ROLNICK, MI. Speech-language pathology and dysphagia in multiple sclerosis. Phys Med Rehabil Clin N Am, srpen 1998, roč. 3, čís. 9, s. 631–41. PMID 9894114. (anglicky) 
  64. ↑ KAUR, P., BENETT, JL. Optic neuritis and the neuro-ophthalmology of multiple sclerosis. Int. Rev. Neurobiol., 2007, čís. 79, s. 633–63. DOI:10.1016/S0074-7742(07)79028-1. PMID 17531862. (anglicky) 
  65. ↑ PÖLLMANN, W., FENEBERG, W. Current management of pain associated with multiple sclerosis. CNS Drugs, 2008, roč. 4, čís. 22, s. 291–324. DOI:10.2165/00023210-200822040-00003. PMID 18336059. (anglicky) 
  66. ↑ 66,0 66,1 HENZE, T. Managing specific symptoms in people with multiple sclerosis. Int MS J, srpen 2005, roč. 2, čís. 12, s. 60–8. Dostupné online [PDF]. PMID 16417816. (anglicky) 
  67. ↑ ANDREWS, KL., HUSMANN, DA. Bladder dysfunction and management in multiple sclerosis. Mayo Clin. Proc., prosinec 1997, roč. 12, čís. 72, s. 1176–83. DOI:10.4065/72.12.1176. PMID 9413302. (anglicky) 
  68. ↑ CHIARAVALLOTI, ND., DELUCA, J. Cognitive impairment in multiple sclerosis. Lancet Neurol, prosinec 2008, roč. 12, čís. 7, s. 1139–51. DOI:10.1016/S1474-4422(08)70259-X. PMID 19007738. (anglicky) 
  69. ↑ DE SEZE, J., ZEPHIR, H., HAUTECOEUR, P., MACKOWIAK, A., CABARET, M., VERMERSCH, P. Pathologic laughing and intractable hiccups can occur early in multiple sclerosis. Neurology, listopad 2006, roč. 9, čís. 67, s. 1684–6. DOI:10.1212/01.wnl.0000242625.75753.69. PMID 17101907. (anglicky) 
  70. ↑ KURTZKE, JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology, 1983, roč. 11, čís. 33, s. 1444–52. PMID 6685237. (anglicky) 
  71. ↑ 71,0 71,1 TATARU, N., VIDAL, C., DECAVEL, P., BERGER, E., RUMBACH, L. Limited impact of the summer heat wave in France (2003) on hospital admissions and relapses for multiple sclerosis. Neuroepidemiology, 2006, roč. 1, čís. 27, s. 28–32. DOI:10.1159/000094233. PMID 16804331. (anglicky) 
  72. ↑ CONFAVREUX, C. Infections and the risk of relapse in multiple sclerosis. Brain, květen 2002, roč. Pt 5, čís. 125, s. 933–4. Dostupné online. DOI:10.1093/brain/awf146. PMID 11960883. (anglicky) 
  73. ↑ BULJEVAC, D., FLACH, HZ., HOP, WC. a kolektiv. Prospective study on the relationship between infections and multiple sclerosis exacerbations. Brain, květen 2002, roč. Pt 5, čís. 125, s. 952–60. Dostupné online. DOI:10.1093/brain/awf098. PMID 11960885. (anglicky) 
  74. ↑ BULJEVAC, D., HOP, WC., REEDEKER, W. a kolektiv. Self reported stressful life events and exacerbations in multiple sclerosis: prospective study. BMJ, září 2003, roč. 7416, čís. 327, s. 646. DOI:10.1136/bmj.327.7416.646. PMID 14500435. (anglicky) 
  75. ↑ BROWN, RF., TENNANT, CC., SHARROCK, M., HODGKINSON, S., DUNN, SM., POLLARD, JD. Relationship between stress and relapse in multiple sclerosis: Part I. Important features. Mult. Scler., srpen 2006, roč. 4, čís. 12, s. 453–64. Dostupné online. DOI:10.1191/1352458506ms1295oa. PMID 16900759. (anglicky) 
  76. ↑ BROWN, RF., TENNANT, CC., SHARROCK, M., HODGKINSON, S., DUNN, SM., POLLARD, JD. Relationship between stress and relapse in multiple sclerosis: Part II. Direct and indirect relationships. Mult. Scler., srpen 2006, roč. 4, čís. 12, s. 465–75. Dostupné online. DOI:10.1191/1352458506ms1296oa. PMID 16900760. (anglicky) 
  77. ↑ MELUZÍNOVÁ, Eva. Roztroušená skleróza [PDF]. Neurologická klinika UK, 2. LF a FN Motol, [cit. 2009-08-22]. Dostupné online.  
  78. ↑ WORTHINGTON, J., JONES, R., CRAWFORD, M., FORTI, A. Pregnancy and multiple sclerosis--a 3-rok prospective study. J. Neurol., únor 1994, roč. 4, čís. 241, s. 228–33. DOI:10.1007/BF00863773. PMID 8195822. (anglicky) 
  79. ↑ LENSKÝ, Petr. Roztroušená skleróza mozkomíšní - nemoc, nemocný a jeho problémy. Praha : Unie Roska, 1996. S. 23.   [Dále jen: Roztroušená skleróza mozkomíšní - nemoc, nemocný a jeho problémy.]
  80. ↑ CONFAVREUX, C., SUISSA, S., SADDIER, P., BOURDÈS, V., VUKUSIC, S. Vaccinations and the risk of relapse in multiple sclerosis. Vaccines in Multiple Sclerosis Study Group. N. Engl. J. Med., únor 2001, roč. 5, čís. 344, s. 319–26. Dostupné online. PMID 11172162. (anglicky) 
  81. ↑ MARTINELLI, V. Trauma, stress and multiple sclerosis. Neurol. Sci., 2000, roč. 4 Suppl 2, čís. 21, s. S849–52. Dostupné online. DOI:10.1007/s100720070024. PMID 11205361. (anglicky) 
  82. ↑ SIBLEY, WA., BAMFORD, CR., CLARK, K., SMITH, MS., LAGUNA, JF. A prospective study of physical trauma and multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr., červenec 1991, roč. 7, čís. 54, s. 584–9. DOI:10.1136/jnnp.54.7.584. PMID 1895121. (anglicky) 
  83. ↑ SMITH, KJ., MCDONALD, WI. The pathophysiology of multiple sclerosis: the mechanisms underlying the production of symptoms and the natural history of the disease. Philos. Trans. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci., říjen 1999, roč. 1390, čís. 354, s. 1649–73. DOI:10.1098/rstb.1999.0510. PMID 10603618. (anglicky) 
  84. ↑ 84,0 84,1 84,2 MONTREUIL, Michelle. Psychologické aspekty roztroušené sklerózy [online]. Unie Roska, [cit. 2009-10-11]. Dostupné online.  
  85. ↑ HAVRDOVÁ, Eva. Roztroušená skleróza. s. 87-89
  86. ↑ ROVARIS, M., CONFRAVREUX, C., FURLAN, R., KAPPOS, L., COMI, G., FILIPPI, M. Secondary progressive multiple sclerosis: current knowledge and future challenges. Lancet Neurol, duben 2006, roč. 4, čís. 5, s. 343–54. DOI:10.1016/S1474-4422(06)70410-0. PMID 16545751. (anglicky) 
  87. ↑ Co je RS? [online]. Roska Přerov, [cit. 2009-08-22]. Dostupné online.  
  88. ↑ FONTAINE, B. Borderline forms of multiple sclerosis. Rev. Neurol. (Paris), září 2001, roč. 8-9 Pt 2, čís. 157, s. 929–34. Dostupné online. PMID 11787357. (francouzsky) 
  89. ↑ CAPELLO, E., MANCARDI, GL. Marburg type and Balò's concentric sclerosis: rare and acute variants of multiple sclerosis. Neurol. Sci., listopad 2004, čís. 25 Suppl 4, s. S361–3. DOI:10.1007/s10072-004-0341-1. PMID 15727234. (anglicky) 
  90. ↑ HAINFELLNER, JA., SCHMIDBAUER, M., SCHMUTZHARD, E., MAIER, H., BUDKA, H. Devic's neuromyelitis optica and Schilder's myelinoclastic diffuse sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr., prosinec 1992, roč. 12, čís. 55, s. 1194–6. DOI:10.1136/jnnp.55.12.1194. PMID 1343820. (anglicky) 
  91. ↑ STARK, W., HUPPKE, P., GÄRTNER, J. Paediatric multiple sclerosis: the experience of the German Centre for Multiple Sclerosis in Childhood and Adolescence. J. Neurol., prosinec 2008, čís. 255 Suppl 6, s. 119–22. DOI:10.1007/s00415-008-6022-x. PMID 19300972.  
  92. ↑ O'RIORDAN, JI. Central nervous system white matter diseases other than multiple sclerosis. Curr. Opin. Neurol., červen 1997, roč. 3, čís. 10, s. 211–4. PMID 9229127. (anglicky) 
  93. ↑ DVOŘÁK, Karel. Demyelinizační onemocnění – atlas patologie pro studenty medicíny [online]. . Dostupné online.  
  94. ↑ PASCUAL, AM., MARTÍNEZ-BISBAL, MC., BOSCÁ, I. a kolektiv. Axonal loss is progressive and partly dissociated from lesion load in early multiple sclerosis. Neurology, červenec 2007, roč. 1, čís. 69, s. 63–7. DOI:10.1212/01.wnl.0000265054.08610.12. PMID 17606882. (anglicky) 
  95. ↑ 95,0 95,1 CHARI, DM. Remyelination in multiple sclerosis. Int. Rev. Neurobiol., 2007, čís. 79, s. 589–620. DOI:10.1016/S0074-7742(07)79026-8. PMID 17531860. (anglicky) 
  96. ↑ LUCCHINETTI, C., BRÜCK, W., PARISI, J., SCHEITHAUER, B., RODRIGUE, M., LASSMANN, H. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann. Neurol., červen 2000, roč. 6, čís. 47, s. 707–17. DOI:10.1002/1531-8249(200006)47:6<707::AID-ANA3>3.0.CO;2-Q. PMID 10852536. (anglicky) 
  97. ↑ KRISHNAMOORTHY, G., SAXENA, A., MARS, LT., DOMINGUES, HS, MENTELE, R., BEN-NUN, A., LASSMAN, H., DORNMAIR, K., KURSCHUS, FC., LIBLAU, RS., WEKERLE, H. Myelin-specific T cells also recognize neuronal autoantigen in a transgenic mouse model of multiple sclerosis. Nat. Med., červen 2009, roč. 6, čís. 15, s. 626–32. DOI:10.1038/nm.1975. PMID 19483694. (anglicky) 
  98. ↑ PÖLLINGER, B., KRISHNAMOORTHY, G., BERER, K., LASSMANN, H., BÖSL, MR, DUNN, R., DOMINGUES, HS, HOLZ, A., KURSCHUS, FC., WEKERLE, H. Spontaneous relapsing-remitting EAE in the SJL/J mouse: MOG-reactive transgenic T cells recruit endogenous MOG-specific B cells. J. Exp. Med., červen 2009, roč. 6, čís. 206, s. 1303–16. DOI:10.1084/jem.20090299. PMID 19487416. (anglicky) 
  99. ↑ TROJANO, M., PAOLICELLI, D. The differential diagnosis of multiple sclerosis: classification and clinical features of relapsing and progressive neurological syndromes. Neurol. Sci., listopad 2001, čís. 22 Suppl 2, s. S98–102. Dostupné online. DOI:10.1007/s100720100044. PMID 11794488. (anglicky) 
  100. ↑ POSER, CM., BRINAR, VV. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: an historical review. Clin Neurol Neurosurg, červen 2004, roč. 3, čís. 106, s. 147–58. DOI:10.1016/j.clineuro.2004.02.004. PMID 15177763. (anglicky) 
  101. ↑ 101,0 101,1 101,2 101,3 MCDONALD, WI., COMPSTON, A., EDAN, G. a kolektiv. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann. Neurol., červenec 2001, roč. 1, čís. 50, s. 121–7. DOI:10.1002/ana.1032. PMID 11456302. (anglicky) 
  102. ↑ RASHID, W., MILLER, DH. Recent advances in neuroimaging of multiple sclerosis. Semin Neurol, únor 2008, roč. 1, čís. 28, s. 46–55. DOI:10.1055/s-2007-1019127. PMID 18256986. (anglicky) 
  103. ↑ LINK, H., HUANG, YM. Oligoclonal bands in multiple sclerosis cerebrospinal fluid: an update on methodology and clinical usefulness. J. Neuroimmunol., listopad 2006, roč. 1-2, čís. 180, s. 17–28. DOI:10.1016/j.jneuroim.2006.07.006. PMID 16945427. (anglicky) 
  104. ↑ QUINTANA, FJ., FAREZ, MF., VIGLIETTA, V., IGLESIAS, AH., MERBL, Y., IZQUIERDO, G., LUCAS, M., BASSO, AS., KHOURY, SJ., LUCCHINETTI, CF., COHEN, IR., WEINER, HL. Antigen microarrays identify unique serum autoantibody signatures in clinical and pathologic subtypes of multiple sclerosis. Proceeding of the national academy of sciences (PNAS), prosinec 2008. Dostupné online. PMID 19028871. (anglicky) 
  105. ↑ GRONSETH, GS., ASHMAN, EJ. Practice parameter: the usefulness of evoked potentials in identifying clinically silent lesions in patients with suspected multiple sclerosis (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, květen 2000, roč. 9, čís. 54, s. 1720–5. Dostupné online. PMID 10802774. (anglicky) 
  106. ↑ Methylprednisolone Oral [online]. US National Library of Medicine (Medline), 2003-04-01, [cit. 2007-09-01]. Dostupné online. (anglicky) 
  107. ↑ Methylprednisolone Sodium Succinate Injection [online]. US National Library of Medicine (Medline), 2003-04-01, [cit. 2007-09-01]. Dostupné online. (anglicky) 
  108. ↑ BRUSAFERRI, F., CANDELISE, L. Steroids for multiple sclerosis and optic neuritis: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. J. Neurol., 2000, roč. 6, čís. 247, s. 435–42. DOI:10.1007/s004150070172. PMID 10929272. (anglicky) 
  109. ↑ DOVIO, A., PERAZZOLO, L., OSELLA, G. a kolektiv. Immediate fall of bone formation and transient increase of bone resorption in the course of high-dose, short-term glucocorticoid therapy in young patients with multiple sclerosis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004, roč. 10, čís. 89, s. 4923–8. DOI:10.1210/jc.2004-0164. PMID 15472186. (anglicky) 
  110. ↑ UTTNER, I., MÜLLER, S., ZINSER, C. a kolektiv. Reversible impaired memory induced by pulsed methylprednisolone in patients with MS. Neurology, 2005, roč. 11, čís. 64, s. 1971–3. DOI:10.1212/01.WNL.0000163804.94163.91. PMID 15955958. (anglicky) 
  111. ↑ Roztroušená skleróza mozkomíšní - nemoc, nemocný a jeho problémy. s. 57
  112. ↑ Kortikosteroidy [online]. Nadační fond Impuls, [cit. 2009-09-15]. Dostupné online.  
  113. ↑ MLČOCH, Zbyněk. Vedlejší a nežádoucí účinky kortikoidů, glukokortikoidů a steroidů v tabletách [online]. [cit. 2009-09-15]. Dostupné online.  
  114. ↑ Some MS Patients have "Dramatic" Responses to Plasma Exchange [online]. 2000-03, [cit. 2009-07-10]. Dostupné online. (anglicky) 
  115. ↑ JACOBS, LD., BECK, RW., SIMON, JH. a kolektiv. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med, 2000, roč. 13, čís. 343, s. 898–904. DOI:10.1056/NEJM200009283431301. PMID 11006365. (anglicky) 
  116. ↑ COMI, G., FILIPPI, M., BARKHOF, F. a kolektiv. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet, 2001, roč. 9268, čís. 357, s. 1576–82. DOI:10.1016/S0140-6736(00)04725-5. PMID 11377645. (anglicky) 
  117. ↑ KAPPOS, L., FREEDMAN, MS., POLMAN, CH. a kolektiv. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-rok follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet, 2007, roč. 9585, čís. 370, s. 389–97. DOI:10.1016/S0140-6736(07)61194-5. PMID 17679016. (anglicky) 
  118. ↑ RUGGIERI, M., AVOLIO, C., LIVREA, P., TROJANO, M. Glatiramer acetate in multiple sclerosis: a review. CNS Drug Rev, 2007, roč. 2, čís. 13, s. 178–91. DOI:10.1111/j.1527-3458.2007.00010.x. PMID 17627671. (anglicky) 
  119. ↑ 119,0 119,1 MUNARI, L., LOVATI, R., BOIKO, A. Therapy with glatiramer acetate for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev, 2004, roč. 1, s. CD004678. DOI:10.1002/14651858.CD004678. PMID 14974077. (anglicky) 
  120. ↑ RICE, GP., INCORVAIA, B., MUNARI, L. a kolektiv. Interferon in relapsing-remitting multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev, 2001, roč. 4, s. CD002002. DOI:10.1002/14651858.CD002002. PMID 11687131. (anglicky) 
  121. ↑ 121,0 121,1 MARTINELLI, BONESCHI, F., ROVARIS, M., CAPRA, R., COMI, G. Mitoxantrone for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev, 2005, roč. 4, s. CD002127. DOI:10.1002/14651858.CD002127.pub2. PMID 16235298. (anglicky) 
  122. ↑ JOHNSON, KP. Control of multiple sclerosis relapses with immunomodulating agents. J. Neurol. Sci., 2007, čís. 256 Suppl 1, s. 23–8. DOI:10.1016/j.jns.2007.01.060. PMID 17350652. (anglicky) 
  123. ↑ Natalizumab reduces MS severity [online]. AFFIRM and SENTINEL Studies, [cit. 2009-09-24]. Dostupné online. (anglicky) 
  124. ↑ GONSETTE, RE. Compared benefit of approved and experimental immunosuppressive therapeutic approaches in multiple sclerosis. Expert opinion on pharmacotherapy, 2007, roč. 8, čís. 8, s. 1103–16. DOI:10.1517/14656566.8.8.1103. PMID 17516874. (anglicky) 
  125. ↑ MURRAY, TJ. The cardiac effects of mitoxantrone: do the benefits in multiple sclerosis outweigh the risks?. Expert opinion on drug safety, 2006, roč. 2, čís. 5, s. 265–74. DOI:10.1517/14740338.5.2.265. PMID 16503747. (anglicky) 
  126. ↑ LEARY, SM., THOMPSON, AJ. Primary progressive multiple sclerosis: current and future treatment options. CNS drugs, 2005, roč. 5, čís. 19, s. 369–76. PMID 15907149. (anglicky) 
  127. ↑ SLÁDKOVÁ, T., KOSTOLANSKÝ, F. The role of cytokines in the immune response to influenza A virus infection. Acta Virol., 2006, roč. 3, čís. 50, s. 151–62. PMID 17131933. (anglicky) 
  128. ↑ Avonex and hepatic injury [PDF]. Primetherapeutics, 2005-04-23, [cit. 2009-09-24]. Dostupné online. (anglicky) 
  129. ↑ Betaseron [package insert]. Montville, NJ: Berlex Inc; 2003
  130. ↑ Rebif [package insert]. Rockland, MA: Serono Inc; 2005.
  131. ↑ Avonex [package insert]. Cambridge, MA: Biogen Inc; 2003
  132. ↑ 132,0 132,1 FOX, EJ. Management of worsening multiple sclerosis with mitoxantrone: a review. Clinical therapeutics, 2006, roč. 4, čís. 28, s. 461–74. DOI:10.1016/j.clinthera.2006.04.013. PMID 16750460. (anglicky) 
  133. ↑ KLEINSCHMIDT-DEMASTERS, BK., Tyler, KL. Progressive multifocal leukoencephalopathy complicating treatment with natalizumab and interferon beta-1a for multiple sclerosis. N Engl J Med, 2005, roč. 4, čís. 353, s. 369–74. Dostupné online. DOI:10.1056/NEJMoa051782. PMID 15947079. (anglicky) 
  134. ↑ LANGER-GOULD, A., ATLAS, SW., GREEN, AJ., BOLLEN, AW., PELLETIER, D. Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated with natalizumab. N Engl J Med, 2005, roč. 4, čís. 353, s. 375–81. Dostupné online. DOI:10.1056/NEJMoa051847. PMID 15947078. (anglicky) 
  135. ↑ Brain Infections Return for Multiple Sclerosis Drug Tysabri [online]. The Wall Street Journal, [cit. 2008-08-01]. Dostupné online.  
  136. ↑ KESSELRING, J., BEER, S. Symptomatic therapy and neurorehabilitation in multiple sclerosis. Lancet neurology, 2005, roč. 10, čís. 4, s. 643–52. DOI:10.1016/S1474-4422(05)70193-9. PMID 16168933. (anglicky) 
  137. ↑ The Royal College of Physicians. Multiple Sclerosis. National clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care. Salisbury, Wiltshire : Sarum ColourView Group, 2004. Dostupné online. ISBN 1 86016 182 0. (anglicky) 
  138. ↑ FARINOTTI, M., SIMI, S., DI PIETRANTON, C. a kolektiv. Dietary interventions for multiple sclerosis. Cochrane database of systematic reviews (Online), 2007, roč. 1, s. CD004192. DOI:10.1002/14651858.CD004192.pub2. PMID 17253500. (anglicky) 
  139. ↑ CHONG, MS., WOLFF, K., WISE, K., TANTON, C., WINSTOCK, A., SILBER, E. Cannabis use in patients with multiple sclerosis. Mult. Scler., 2006, roč. 5, čís. 12, s. 646–51. DOI:10.1177/1352458506070947. PMID 17086912. (anglicky) 
  140. ↑ ZAJICEK, JP., SANDERS, HP., WRIGHT, DE., VICKERY, PJ., INGRAM, WM., REILLY, SM., NUNN, AJ., TEARE, LJ., FOX, PJ., THOMPSON, AJ. Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study: safety and efficacy data for 12 měsícs follow up. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr., 2005, roč. 12, čís. 76, s. 1664–9. DOI:10.1136/jnnp.2005.070136. PMID 16291891. (anglicky) 
  141. ↑ BENNETT, M., HEARD, R. Hyperbaric oxygen therapy for multiple sclerosis. Cochrane database of systematic reviews (Online), 2004, roč. 1, s. CD003057. DOI:10.1002/14651858.CD003057.pub2. PMID 14974004. (anglicky) 
  142. ↑ OKEN, BS., KISHIYAMA, S., ZAJDEL, D. a kolektiv. Randomized controlled trial of yoga and exercise in multiple sclerosis. Neurology, 2004, roč. 11, čís. 62, s. 2058–64. PMID 15184614. (anglicky) 
  143. ↑ 143,0 143,1 143,2 PHADKE, JG. Survival pattern and cause of death in patients with multiple sclerosis: results from an epidemiological survey in north east Scotland. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr., květen 1987, roč. 5, čís. 50, s. 523–31. DOI:10.1136/jnnp.50.5.523. PMID 3495637. (anglicky) 
  144. ↑ STERN, M. Aging with multiple sclerosis. Phys Med Rehabil Clin N Am, únor 2005, roč. 1, čís. 16, s. 219–34. DOI:10.1016/j.pmr.2004.06.010. PMID 15561552. (anglicky) 
  145. ↑ MYHR, KM., RIISE, T., VEDELER, C. a kolektiv. Disability and prognosis in multiple sclerosis: demographic and clinical variables important for the ability to walk and awarding of disability pension. Mult. Scler., únor 2001, roč. 1, čís. 7, s. 59–65. Dostupné online. PMID 11321195. (anglicky) 
  146. ↑ United Kingdom early Mitoxantrone Copaxone trial [online]. Onyx Healthcare, 2006-01-01, [cit. 2007-09-02]. Dostupné online. (anglicky) 
  147. ↑ Genzyme and Bayer HealthCare Announce Detailed Interim Two-Year Alemtuzumab in Multiple Sclerosis Data Presented at AAN [online]. Genzyme, 2007-02-01, [cit. 2007-09-02]. Dostupné online. (anglicky) 
  148. ↑ Daclizumab [online]. PDL Biopharma, 2006-01-01, [cit. 2007-09-02]. Dostupné online. (anglicky) 
  149. ↑ Treatment of Multiple Sclerosis Using Over the Counter Inosine [online]. ClinicalTrials.gov, 2006-03-16, [cit. 2007-09-02]. Dostupné online. (anglicky) 
  150. ↑ Efficacy and Safety of BG00012 in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis [online]. ClinicalTrials.gov, 2007-09-01, [cit. 2007-11-12]. Dostupné online. (anglicky) 
  151. ↑ Efficacy and Safety of Fingolimod in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis [online]. ClinicalTrials.gov, 2006-02-09, [cit. 2007-09-02]. Dostupné online. (anglicky) 
  152. ↑ The CAMMS223 Trial Investigators. Alemtuzumab vs. Interferon Beta-1a in Early Multiple Sclerosis. N Engl J Med, 2008, roč. 17, čís. 359, s. 1786–1801. DOI:10.1056/NEJMoa0802670. PMID 18946064.  
  153. ↑ POLMAN, C., BARKHOF, F., SANDBERG-WOLLHEIM, M., LINDE, A., NORDLE, O., NEDRMAN, T. Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS. Neurology, 2005, roč. 6, čís. 64, s. 987–91. DOI:10.1212/01.WNL.0000154520.48391.69. PMID 15781813.  
  154. ↑ DARLINGTON, CL. Technology evaluation: NeuroVax, Immune Response Corp. Curr. Opin. Mol. Ther., 2005, roč. 6, čís. 7, s. 598–603. PMID 16370383. (anglicky) 
  155. ↑ AGRAWAL, YP. Low dose naltrexone therapy in multiple sclerosis. Med. Hypotheses, 2005, roč. 4, čís. 64, s. 721–4. DOI:10.1016/j.mehy.2004.09.024. PMID 15694688.  
  156. ↑ A Randomized Placebo-Controlled, Crossover-Design Study of the Effects of Low Dose Naltrexone [online]. Clinic Trials.gov, [cit. 2009-09-24]. Dostupné online. (anglicky) 
  157. ↑ GIRONI, M., MARTINELLI-BONESCHI, F., SACARDOTE, P., SOLARO, C., ZAFFARONI, M., CAVARRETTA, R., MOIOLA, L., BUCELLO, S., RADAELLI, M., PILATO, V., RODEGHER, M., CURSI, M., FRANCHI, S., MARTINELLI, V., NEMNI, R., COMI, G,. MARTINO, G. A pilot trial of low-dose naltrexone in primary progressive multiple sclerosis.. Multiple Sclerosis, 2008, roč. 8, čís. 14, s. 1076–83. DOI:10.1177/1352458508095828. PMID 18728058. (anglicky) 
  158. ↑ CORREALE J., FAREZ M. Helminth antigens modulate immune responses in cells from multiple sclerosis patients through TLR2-dependent mechanisms. J. Immunol., říjen 2009. PMID 19812189. (anglicky) 
  159. ↑ McKAY D. M. The therapeutic helminth?. Trends Parasitol., březen 2009, roč. 3, čís. 25, s. 109–114. PMID 19167926. (anglicky) 
  160. ↑ ALBRECHT, P., FRÖHLICH, R., HARTUNG, HP., KISEIER, BC., MERTHNER, A. Optical coherence tomography measures axonal loss in multiple sclerosis independently of optic neuritis. J Neurol, 2007, čís. Online, s. 1595. DOI:10.1007/s00415-007-0538-3. PMID 17987252. (anglicky) 
  161. ↑ GORDON-LIPKIN, E., CHODKOWSKI, B., REICH, DS. a kolektiv. Retinal nerve fiber layer is associated with brain atrophy in multiple sclerosis. Neurology, říjen 2007, roč. 16, čís. 69, s. 1603–09. DOI:10.1212/01.wnl.0000295995.46586.ae. PMID 17938370. (anglicky) 
  162. ↑ THANGARAJH, M., GOMEZ-RIAL, J., HEDSTRÖM, AK. a kolektiv. Lipid-specific immunoglobulin M in CSF predicts adverse long-term outcome in multiple sclerosis. Mult. Scler., srpen 2008, čís. 14, s. 1208. DOI:10.1177/1352458508095729. PMID 18755821. (anglicky) 
  163. ↑ MSIF International Directory [PDF]. Multiple Sclerosis International Federation, 2009-09, [cit. 2009-09-24]. Dostupné online. (anglicky) 
  164. ↑ 164,0 164,1 Roztroušená skleróza mozkomíšní - nemoc, nemocný a jeho problémy. s. 102
  165. ↑ 165,0 165,1 MS centra [online]. Nadační fond Impuls, [cit. 2009-09-24]. Dostupné online.  

Literatura

Externí odkazy



Commons nabízí fotografie, obrázky a videa k tématu
Roztroušená skleróza
Citováno z „http://ww.multimediaexpo.cz/mmecz/index.php/Roztrou%C5%A1en%C3%A1_skler%C3%B3za“